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靶向治療及免疫治療在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療中發(fā)揮了重要的作用，分子分型是NSCLC實(shí)施治療的前提。檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化可提升檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，使患者更大程度上獲益。隨著分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和腫瘤相關(guān)通路研究的深入，越來(lái)越多的與NSCLC治療相關(guān)的基因及位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。

2025年第一版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）非小細(xì)胞肺癌指南已更新，針對(duì)肺癌的檢測(cè)標(biāo)志物又有新的推薦。

本次NCCN指南在檢測(cè)推薦新增了2個(gè)靶點(diǎn)：NRG1基因融合和FGFR變異，對(duì)應(yīng)的靶向藥物分別是Zenocutuzumab-zbco和Erdafitinib。同時(shí)，本次25版指南在肺癌HER2基因突變檢測(cè)外，增加了HER2 蛋白過(guò)表達(dá)檢測(cè)推薦，指導(dǎo)ADC藥物。

HER2 IHC檢測(cè)：

針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性患者的的分子生物標(biāo)志物治療推薦^[1]

本次推薦主要依據(jù)2期試驗(yàn)DESTINY-Lung01中HER2過(guò)表達(dá)、不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的主要分析結(jié)果。HER2過(guò)表達(dá)定義為免疫組化評(píng)分3+或2+且無(wú)已知HER2突變。這些患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后效果不佳或復(fù)發(fā)，或尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療可選擇。研究主要終點(diǎn)為經(jīng)獨(dú)立中心審查委員會(huì)確認(rèn)的客觀緩解率，在隊(duì)列1（劑量為6.4 mg/kg）為26.5%（13例/49例，均為部分緩解），在隊(duì)列1A（劑量為5.4 mg/kg）為34.1%（14例/41例，2例完全緩解，12例部分緩解）。兩種劑量下，trastuzumab deruxtecan對(duì)于既往已接受大量治療的HER2過(guò)表達(dá)NSCLC患者具有一致且令人鼓舞的緩解數(shù)據(jù)，且無(wú)論患者在基線時(shí)是否存在穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、無(wú)論既往是否接受過(guò)PD-1或PD-L1靶向治療、無(wú)論患者是否攜帶EGFR突變或KRAS突變或HER2擴(kuò)增，整體療效均一致。

2個(gè)隊(duì)列的瀑布圖和既往情況^[2]

其他療效指標(biāo)也支持trastuzumab deruxtecan的抗腫瘤活性。隊(duì)列1和隊(duì)列1A的疾病控制率分別為69.4%和78.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為5.8個(gè)月和6.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.7個(gè)月和6.7個(gè)月，中位總生存期分別為12.4個(gè)月和11.2個(gè)月^[2]。

DESTINY-Lung01研究2個(gè)隊(duì)列的OS和PFS^[2]

雖然指南新增了HER2 IHC的檢測(cè)推薦，但是在檢測(cè)描述中表達(dá)了免疫組化檢測(cè)相關(guān)問(wèn)題，沒(méi)有特定的IHC抗體，沒(méi)有針對(duì)肺癌的治療評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

NCCN指南針對(duì)HER2檢測(cè)描述^[1]

FGFR檢測(cè)：

25版指南在新型生物標(biāo)志物板塊增加了FGFR變異，對(duì)應(yīng)的藥物是Erdafitinib，對(duì)應(yīng)的增加腳注c：“關(guān)于致癌或可能致癌的FGFR突變，請(qǐng)參見(jiàn)oncokb.org上的定義”。FGFR是“不限癌種”的熱門(mén)靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR信號(hào)通路在細(xì)胞的增殖、分化和存活等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其基因突變可能導(dǎo)致細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。針對(duì)FGFR基因突變的靶向藥物厄達(dá)替尼已經(jīng)在臨床研究中顯示出對(duì)部分肺癌患者的療效，為這部分患者提供了新的治療途徑。

識(shí)別轉(zhuǎn)移性NSCLC患者新療法的新型生物標(biāo)志物板塊^[1]

NCCN指南增加的緣由主要基于RAGNAR研究的結(jié)果。研究者對(duì)16種不同類型的217名腫瘤患者使用厄達(dá)替尼治療，其中入組了14名肺鱗癌患者，9名非鱗癌的NSCLC患者。肺鱗癌患者的ORR為21%，DCR為86%。非鱗癌的NSCLC患者ORR為33%，DCR為56%^[3]。

根據(jù)腫瘤組織類型和FGFR基因改變，獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)（IRC）評(píng)估的與基線相比，目標(biāo)病變的******百分比縮小^[3]

不同腫瘤類型中的確認(rèn)療效反應(yīng)^[3]

NGR1融合檢測(cè)：

2024年12月4日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)了Merus公司的Zenocutuzumab（俗稱：澤妥珠單抗）上市，該藥物用于系統(tǒng)性治療那些在先前治療中失敗，但攜帶NRG1基因融合的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和晚期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）成人患者。

NCCN指南將其升級(jí)為1類推薦，無(wú)論是腺癌、大細(xì)胞癌、病理類型不確定的非小細(xì)胞肺癌，還是鱗癌，都增加了對(duì)NRG1的檢測(cè)。NRG1融合較為罕見(jiàn)，在多種腫瘤類型中患病率小于1%，具文獻(xiàn)報(bào)道在肺癌中約為0.232%^[4]。更多NRG1的詳細(xì)介紹可看《NRG1/2能否成為下一個(gè)泛癌種新靶點(diǎn)》。

指南中針對(duì)NRG1治療推薦^[1]

總結(jié)

隨著靶向治療及免疫治療在NSCLC治療領(lǐng)域中的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)的積累，將有越來(lái)越多的靶向治療藥物及免疫治療藥物應(yīng)用于臨床中。同時(shí)，隨著分子病理檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，將會(huì)有越來(lái)越多的治療相關(guān)靶基因及位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。檢測(cè)技術(shù)水平的提高、高通量檢測(cè)平臺(tái)的普及、檢測(cè)試劑盒的不斷獲批等將推動(dòng)分子病理檢測(cè)在NSCLC中的廣泛應(yīng)用。

肺癌NCCN指南新增的基因檢測(cè)標(biāo)志物為肺癌的診療帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。我們相信，在指南的引領(lǐng)下，通過(guò)多學(xué)科的協(xié)作和不斷的研究創(chuàng)新，肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療將不斷取得新的突破，為廣大肺癌患者帶來(lái)更多的生存希望和更好的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1] NCCN非小細(xì)胞肺癌指南 2025.V1

[2] Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454.

[3] Lancet Oncol. 2023 Aug;24(8):925-935.

[4] 2023 ASCO Poster：3132