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上一期我們介紹了乳腺癌的分子分型，知道了乳腺癌可分為Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型、Basal-like型/三陰性型（TNBC）四種分子亞型，并了解針對不同分子亞型患者，采取對應(yīng)的治療方案可使患者有更好的治療獲益（詳見“乳腺癌分子分型知多少？”）。然而，在臨床治療過程中，卻存在一部分分子亞型相同的患者而治療效果不同的現(xiàn)象。特別是TNBC乳腺癌患者，由于缺乏明確的治療靶點(diǎn)[雌激素受體陰性（ER-）、孕激素受體陰性（PR-）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）]以及高度異質(zhì)性，使得傳統(tǒng)“一刀切”式的化療方案療效有限，大部分TNBC患者面臨復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和治療耐藥風(fēng)險(xiǎn)^[1]。為了打破TNBC難治僵局，實(shí)現(xiàn)TNBC精準(zhǔn)治療，TNBC的研究已悄然進(jìn)入了基因分子層面。隨著對TNBC生物標(biāo)志物認(rèn)識的加深，針對TNBC的分子分型研究已經(jīng)取得了重大進(jìn)展……

一、TNBC分型發(fā)展史

2011年，Lehmann基于微陣列測序首次將TNBC分為6種分子亞型（TNBC type），即基底細(xì)胞樣型1（BL1）、基底細(xì)胞樣型2（BL2）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間充質(zhì)型（M）、間充質(zhì)干細(xì)胞樣型（MSL）和腔面雄激素受體型（LAR），并提示不同的分子亞型可能適應(yīng)不同的治療策略^[2]。然而，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)IM和MSL亞型分別來自浸潤淋巴細(xì)胞和腫瘤相關(guān)間充質(zhì)細(xì)胞，因此在2016年，TNBC type被簡化成TNBC type-4，即基底細(xì)胞樣型1（BL1）、基底細(xì)胞樣型2（BL2）、間充質(zhì)型（M）和腔面雄激素受體型（LAR），也就是“Lehmann四分型”^[3]。

2015年，Burstein基于mRNA和DNA測序，提出了Burstein分型，即基底樣免疫抑制型（BLIS）、基底樣免疫激活型（BLIA）、間充質(zhì)型（MES）和腔面雄激素受體型（LAR），避免了TNBC type的不穩(wěn)定性。Burstein分型確定了每個(gè)亞型的特異性靶點(diǎn)，還可能是靶向治療和預(yù)后評估的潛在靶點(diǎn)^[4]。

2016年，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)基于mRNA-lncRNA表達(dá)譜，首次建立了中國人群的TNBC分子分型，即基底樣免疫抑制型（BLIS）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、間充質(zhì)型（MES）和腔面雄激素受體型（LAR），也就是“復(fù)旦四分型”^[5]。

以上研究初步證實(shí)了針對TNBC進(jìn)一步分型的科學(xué)性和可行性，更多關(guān)于TNBC分型臨床應(yīng)用研究正在展開。“復(fù)旦四分型”的提出，揭開了亞裔TNBC人群的分子生物學(xué)特征，為精準(zhǔn)治療策略提供關(guān)鍵參考。

二、復(fù)旦四分型

1. 新分型提出

隨著研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（lncRNA）是乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中一種重要的調(diào)控因子，其特異性表達(dá)導(dǎo)致乳腺癌侵襲性加強(qiáng)，且越來越多的證據(jù)表明與預(yù)后相關(guān)。雖然TNBC分型體系已經(jīng)有Lehmann分型和Burstein分型，但這些分型體系均未將lncRNA作為分型標(biāo)志物納入其中。考慮到lncRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，中國復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)整合了mRNA和lncRNA表達(dá)譜，通過微陣列測序技術(shù)開發(fā)出一種新的TNBC分型——復(fù)旦四分型，即上述的BLIS、IM、MES和LAR。BLIS亞型的特征是下調(diào)免疫應(yīng)答基因，激活細(xì)胞周期和DNA修復(fù)；IM亞型具有高表達(dá)的免疫細(xì)胞信號基因和細(xì)胞因子信號基因；MES亞型富含生長因子信號通路；LAR亞型以雄激素受體信號通路為特征^[5~6]（圖1）。

圖1  復(fù)旦四分型及其特征

2. 基因組學(xué)景觀

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)利用高通量測序技術(shù)，在國際上首次繪制出******規(guī)模的TNBC基因組圖譜。通過分析全外顯子組測序（WES）和拷貝數(shù)改變（CNA）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)最常見的基因突變是TP53（74%），其次是PIK3CA（18%）；最常見拷貝數(shù)擴(kuò)增的基因是MYC（81%），其次是E2F3（55%）；最常見拷貝數(shù)缺失的基因是CHD1（71%），其次是PTEN（58%）^[7]（圖2、圖3）。

圖2  TNBC常見的基因突變類型

圖3  TNBC常見的基因拷貝數(shù)改變類型

結(jié)合TNBC分型分析：BLS亞型具有基因組高度不穩(wěn)定特征，BRCA基因突變與之相關(guān)，提示該亞型患者可使用鉑類或PARP抑制劑等靶向DNA損傷類藥物治療。BLS亞型還可根據(jù)HRD評分分為兩個(gè)亞組，HRD評分高的患者預(yù)后較好，并可能受益于靶向DNA損傷類藥物；而HRD評分低的患者預(yù)后較差，目前僅推薦參加臨床試驗(yàn)。IM亞型免疫細(xì)胞富集，常見PD1、PDL1、CTLA4和IDO1的表達(dá)水平升高，提示該亞型患者可能受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑。MES亞型無明顯的基因組改變，但常見STAT3信號通路激活和表達(dá)，提示該亞型患者可能受益于抗腫瘤干細(xì)胞和抗血管生成抑制劑。LAR亞型富含HER2基因和PIK3CA基因突變以及CDKN2A/B拷貝數(shù)缺失，提示該亞型患者可能對HER2抑制劑、PI3K和AKT抑制劑、CDK4/6抑制劑等靶向治療敏感^[7]（圖4）。

圖4  TNBC亞型的基因組學(xué)和潛在的治療策略

3. 檢測簡化

為了讓“復(fù)旦分型”能夠方便、快捷的應(yīng)用于TNBC患者的臨床診療，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種基于免疫組化（IHC）的TNBC分子分型方法。通過IHC技術(shù)檢測亞型特異性標(biāo)志物來代替轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組學(xué)檢測技術(shù)是一種可行的方法，且在乳腺癌中已有成功的先例（乳腺癌分子分型）。最終確定AR、CD8、FOXC1和DCLK1作為TNBC亞型的特異性標(biāo)志物以準(zhǔn)確區(qū)分各個(gè)亞型，其分型流程見圖5^[8~9]：

圖5  TNBC“復(fù)旦分型”的免疫組化判定流程

4. 臨床研究

基于上述研究成果，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步設(shè)計(jì)了FUTURE傘型試驗(yàn)并開展臨床研究。該試驗(yàn)首次將TNBC亞型（IHC法）和基因組測序提示的靶向治療結(jié)合治療多線治療失敗的難治性轉(zhuǎn)移性TNBC患者，主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（ORR）（圖6）。最終的臨床數(shù)據(jù)公布總體ORR為29.8%，相比未經(jīng)精準(zhǔn)治療的ORR（＜10%）得到了明顯的療效獲益。其中，IM亞型患者采用免疫聯(lián)合化療方案（試驗(yàn)C組）使得ORR高達(dá)43.5%，雖然LAR亞型患者采用抗HER2聯(lián)合化療方案（試驗(yàn)A組）也有顯著獲益，但由于其高應(yīng)答率和HER2突變低流行率使得試驗(yàn)提前終止（圖7）?？傮w而言，臨床研究結(jié)果提示分型治療顯著提高TNBC患者的治療有效率，并延長了患者的生存，有力驗(yàn)證了TNBC“復(fù)旦分型”的重要臨床價(jià)值^[10~11]。

圖6  FUTURE傘型試驗(yàn)?zāi)Ｊ?/span>

圖7  FUTURE傘型試驗(yàn)各亞組ORR

三、小結(jié)

TNBC患者占所有乳腺癌患者的10%~20%，與其它分子亞型（Luminal A型/Luminal B型/HER2陽性型）的乳腺癌患者相比，其預(yù)后更差且具有更高的早期遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率[7]。以往的標(biāo)準(zhǔn)化療方案已顯現(xiàn)出應(yīng)答率較低，亟需改進(jìn)治療方案，以提高TNBC患者的療效。TNBC分型的提出及臨床探索，打破了TNBC治療手段的局限性，更是提示了基于分型精準(zhǔn)治療的臨床價(jià)值。TNBC分型臨床研究還在持續(xù)進(jìn)展之中，“復(fù)旦分型”正在往更多多組學(xué)維度（代謝、蛋白、免疫、微生物等）拓展以挖掘更多潛在治療靶點(diǎn)^[12]。同時(shí)，TNBC“復(fù)旦分型”的突破使得精準(zhǔn)分型可拓展到腔面型乳腺癌（Luminal A/B型），有望為這些患者帶來更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案，從而提高療效。

參考文獻(xiàn)

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[11] Cell Research,2023,33(5):389-402.

[12] The Lancet Oncology,2024,25(2):184-197.