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長期以來，腦膠質(zhì)瘤患者的治療手段相較于其他癌種顯得十分有限，主要集中在手術、放療及化療方面。近幾年越來越火的靶向治療卻在膠質(zhì)瘤治療中走的步履維艱，進展緩慢。2024年，多種靶向藥物在膠質(zhì)瘤中獲批，對膠質(zhì)瘤患者來說是一個好消息，本文就簡單說說獲批藥物的具體情況。

ZM融合-中國膠質(zhì)瘤研究之光

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中國腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組（CGCG）通過對272例腦膠質(zhì)瘤全轉錄組測序，發(fā)現(xiàn)了1個涉及MET的基因突變—同在7號染色體上的蛋白酪氨酸磷酸酶受體型Z1（PTPRZ1）基因的外顯子1、2、3、8分別與MET的外顯子2發(fā)生融合，這是國際上包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各系統(tǒng)腫瘤中首次報道PTPRZ1-MET融合，又稱ZM融合。

對于MET來說，細胞外SEMA結構域是配體結合和二聚化的關鍵結構。在ZM融合中，融合配偶體部分被添加到SEMA結構域，表明這種修飾傾向于影響配體結合和MET激酶二聚化的關鍵步驟。

結果表明ZM融合能以不依賴配體的方式引起MET過度激活^[1]。

PTPRZ1-MET融合基因特異性地發(fā)生于繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤中，而在原發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤中未見發(fā)現(xiàn)。且多與METex14同時發(fā)生，在繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤中的發(fā)生率高達14%。

PTPRZ1-MET融合在IDH不同突變型中對預后的影響

在一項138例GBM患者的研究隊列中，128例為IDH野生型，10例為是IDH突變型。分析證實PTPRZ1-MET融合在IDH野生型GBM是一項有意義的預后因素，但不影響IDH突變型GBM患者。其他融合，包括CAPZA2-MET、EGFR、FGFR和NTRK融合，均未影響GBM患者的預后^[2]。

PTPRZ1-MET融合的發(fā)現(xiàn)是江濤教授自2004年回國后發(fā)起中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃（CGGA）開始至2024年4月23日，作為伯瑞替尼新適應癥上市申請獲得NMPA批準，可謂20年磨一劍，對膠質(zhì)瘤的認識和治療做出了巨大的中國貢獻。

KIAA1549-BRAF融合-“好上加好”

毛細胞星形細胞瘤是兒童最常見的神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤。其特征性的分子變化包括BRAF基因激酶改變。最常見的突變類型是KIAA1549-BRAF融合。這種融合導致BRAF N-端調(diào)控域丟失，導致RAS/MAPK信號通路下游上調(diào)。融合涉及的KIAA1549-BRAF外顯子為16、9,15、9,16、11,18、10和19、9（按發(fā)生率排序），所有這些融合都導致了BRAF調(diào)控域的缺失。KIAA1549-BRAF融合在pLGG中發(fā)生率約為30-45%，在毛細胞星型細胞瘤中可達70-80%^[3]。KIAA1549-BRAF是pLGG最常見的變異，并且?guī)缀跬耆菃问录?qū)動因素。

兒童低級別膠質(zhì)瘤中重排突變預后優(yōu)于單堿基突變KIAA1549-BRAF患者的預后優(yōu)于BRAF.V600E(KIAA1549-BRAF的5年PFS為69%，而BRAF.V600E為52%）^[4]。

FIREFLY-1為一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗，研究了II型RAF抑制劑tovorafenib在BRAF變異、復發(fā)/難治性pLGG患者中的療效。共有137例患者入組接受tovorafenib治療，組1、組2分別入組77例和60例。

研究主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括臨床獲益率（CBR）、無進展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時間（DOR）和至起效時間（TTR）。所有患者中，平均年齡為9歲(1-24歲);74%的患者有KIAA1549::BRAF融合，10%的患者有BRAF的染色體重排，16%的患者有BRAFV600E突變。61%患者接受過MEK和/或BRAF抑制劑。

依照RANO-HGG標準評估顯示，接受Tovorafenib治療的患者ORR達到了67%，其中包含12例完全緩解（CR）和34例部分緩解（PR）。

研究結果顯示，Tovorafenib治療的中位TTR為3.0個月（RANO-HGG標準）和5.3個月（RAPNO標準）；中位DOR為16.6個月（RANO-HGG標準）和為13.8個月（RAPNO標準）。即表明患者可以在短時間內(nèi)感受到治療效果，同時能夠獲得較長時間的病情穩(wěn)定或緩解，對于改善患者長期預后具有重要意義^[5]。

可評估患者腫瘤大小的變化

基于上述研究，2024年4月23日，美國食品和藥物管理局（FDA）加速批準Tovorafenib用于治療攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的6個月及以上復發(fā)性或難治性兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者。

IDHmut膠質(zhì)瘤-不用再蹭別人的了

IDH即異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中的一種關鍵性限速酶，IDH有三種異構酶形式（IDH1/2/3），IDH1和IDH2形成同二聚體，IDH3形成異四聚體，這些酶在特定的位置發(fā)揮作用。IDH突變破壞了異檸檬酸向α-酮戊二酸(α-KG)的轉化，反而有利于產(chǎn)生大量的“致癌代謝物”D-2-羥基戊二酸酯(D-2HG)。2-3級星形細胞瘤中超過40%為IDH突變型。

IDH突變型膠質(zhì)瘤的發(fā)生機制^[6]

INDIGO試驗是一項Ⅲ期雙盲隨機對照試驗，331名未經(jīng)手術以外其他治療的殘留或復發(fā)性2級IDH突變的膠質(zhì)瘤患者隨機分配接受口服vorasidenib(168人)或安慰劑(163人)。主要終點是PFS。關鍵的次要終點是下一次抗癌干預的時間。在確認基于影像的疾病進展后，允許從安慰劑轉換為vorasidenib。

兩組中位無進展生存期和下一次抗癌干預的時間比較，中位隨訪時間為14.2個月。與安慰劑組相比，vorasidenib組的mPFS明顯改善(27.7個月vs11.1個月;P<0.001)。與安慰劑組相比，vorasidenib組的下一次干預時間明顯改善(HR：0.26;P<0.001)。耐受性良好。

結果表明：在2級IDH突變的膠質(zhì)瘤的患者中，vorasidenib顯著改善了PFS并延遲了下一次干預的時間^[7]。

基于上述研究，2024年8月6日，F(xiàn)DA批準了IDH1/2抑制劑vorasidenib上市（商品名為Voranigo），用于12歲及以上伴有易感IDH1或IDH2突變的2級少突膠質(zhì)細胞瘤或星形細胞瘤兒童和成人患者，這些患者此前接受過手術包括活檢、次全切或全切。這是FDA批準的首款可用于這類患者的全身療法。

未來可期

除了以上獲批藥物之外，2024年ESMO大會上來自唐都醫(yī)院的王樑教授匯報了兩項針對膠質(zhì)瘤患者的雙藥聯(lián)合創(chuàng)新療法，分別評估了鹽酸安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤、特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼治療復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的安全性和有效性。結果顯示雙藥聯(lián)合創(chuàng)新療法顯著提高復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者生存獲益，為膠質(zhì)瘤患者的聯(lián)合用藥提供了很好的思路。上述研究均為單臂的II期研究，還需大的多中心研究來進一步驗證其在膠質(zhì)瘤患者中的效果。但是針對膠質(zhì)瘤治療的雙藥甚至多藥聯(lián)用已經(jīng)打開了人們的視野，期待未來此種聯(lián)合用藥能為膠質(zhì)瘤患者帶來更多福音。

參考文獻：

[1]Cells. 2024 Jan 25;13(3):218.

[2]Brain Tumor Pathol. 2020 Oct;37(4):136-144

[3] Case Rep Med. 2012:2012:418672.

[4]Acta Neuropathol Commun. 2020 Mar 12;8(1):30.

[5]Nat Med. 2024 Jan;30(1):207-217.

[6]Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.

[7]N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):589-601.