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BRAF基因的生物學(xué)基礎(chǔ)

RAF家族蛋白是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其被視為促分裂素原活化蛋激酶(itogen-activated protein kinases , MAPK)信號通路的關(guān)鍵分子，在細胞生長、分化和存活方面發(fā)揮重要作用。RAF家族蛋白有3種類型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路調(diào)節(jié)使細胞增殖、生長、分化和凋亡整個過程能夠順利進行；在這個信號通路中，小G蛋白與RAF亞型的N-末端相結(jié)合，從而活化RAF，RAF的活化導(dǎo)致下游MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，從而影響腫瘤細胞的增殖和細胞骨架的運動。

BRAF基因包含18個外顯子，長約190kb，轉(zhuǎn)錄的mRNA長2.5kb，編碼蛋白質(zhì)含783個氨基酸，相對分子量為94~95KDa。

根據(jù)BRAF變異后激活功能是否依賴RAS分子和二聚化形式將BRAF變異分為三類：I類變異是指發(fā)生V600E/K/R/D等變異，不依賴RAS和二聚體作用，是作用最強的變異：II類變異是非V600的變異，不依賴RAS分子，但需要與CRAF形成二聚體而活化，具有中等強度的激酶活性：III類變異亦是非V600變異但突變后使BRAF激酶功能缺失，依賴RAS和CRAF傳遞信號，激酶活性相對弱些。

BRAF基因突變類型^[1]

腫瘤細胞中BRAF V600突變是最常見的變異形式，其中BRAF V600D/E/K/R是Ⅰ類突變，它們使BRAF激酶處于強活化狀態(tài)，從而激活MAPK通路，其中V600E是最常見的突變，占BRAF V600突變的90%以上。

BRAF基因變異形式^[2]

BRAF突變雖然在多數(shù)腫瘤中都有，但是在四大癌種的突變頻率比較高（黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌主要是肺腺癌），其他癌種的大概突變頻率在下表。

泛癌組織BRAF變異頻率^[3]

BRAF的檢測

目前，檢測BRAF突變的主流方法包括多重逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、二代測序（NGS）、Sanger測序和免疫組化（IHC）等。有研究者分別使用Sanger測序、多重RT-PCR、NGS，3種檢測方法對138例NSCLC腫瘤組織樣本進行平行檢測，結(jié)果顯示，多重RT-PCR和NGS檢測方法的靈敏度和準(zhǔn)確性均高于Sanger測序，且多重RT-PCR和NGS檢測顯示出相似的靈敏度和特異度，檢測結(jié)果具有高度一致性。因此NGS普及率高的癌種更優(yōu)先推薦NGS進行聯(lián)檢。

不同檢測方法學(xué)對比^[3]

BRAF抑制劑

BRAF已經(jīng)被確認為是化合物可高度靶向的蛋白，針對BRAF Ⅰ類突變研發(fā)的藥物已經(jīng)取得一定的研究成果，BRAF抑制劑通過與BRAF突變單體的ATP部位相結(jié)合，從而抑制下游的信號。MEK分為MEK1/2，可激活ERK，是RAS的下游應(yīng)答因子，因此抑制MEK的活性可以阻斷下游通路，進而實現(xiàn)對上游基因變異引起的異?；罨M行抑制。臨床單用RAF或MEK抑制劑的患者中，約50%會在治療6～7個月后產(chǎn)生耐藥^[4]。從BRAF抑制劑在黑色素瘤中的獲批到如今眾多的適應(yīng)癥，以BRAF抑制劑為代表的靶向聯(lián)合療法已成為多種BRAF突變陽性惡性實體腫瘤的主要治療手段之一。

不同癌種BRAF抑制劑方案選擇^[5]

BRAF突變在惡性實體腫瘤中的發(fā)病率及BRAF抑制劑在惡性實體腫瘤治療中取得的關(guān)鍵臨床療效如下^[4]：

（1）皮膚黑色素瘤中BRAF突變的發(fā)生率約為36.4%，BRAF抑制劑單藥治療黑色素瘤的總生存時間（overall survival，OS）達13.6個月，無進展生存時間（progression free survival，PFS）達6.9個月，客觀緩解率達48%；聯(lián)合MEK抑制劑OS達22.3～33.6個月，PFS達11.1～14.9個月，客觀緩解率達63%～70%。（2）乳頭狀甲狀腺癌中BRAF突變的發(fā)生率為45%～50.9%，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼OS為14.5個月，PFS為6.7個月，客觀緩解率為56%。（3）非小細胞肺癌中BRAF突變的發(fā)生率為3%，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼PFS為9.0～14.6個月，ORR為63.2%～64%。（4）結(jié)直腸癌中BRAF突變的發(fā)生率為6.5%～10.2%，康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合比美替尼，其OS均為9.3個月，PFS為4.3～4.5個月，客觀緩解率為20%～27%。（5）BRAF突變也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，包括多形性黃色星形細胞瘤（56%）、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（3.4%）、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（40%）和毛細胞型星形細胞瘤（3.4%）；達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療低級別膠質(zhì)瘤的PFS為20.1個月，客觀緩解率為46.6%。（6）低級別漿液性卵巢癌中BRAF突變的發(fā)生率為2%～33%，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的客觀緩解率為80%。（7）膽道癌中BRAF突變的發(fā)生率為1%～5%，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼OS為13.5個月，PFS為9個月，客觀緩解率達53%。

BRAF抑制劑治療耐藥機制

有別于其他的激酶抑制劑，繼發(fā)突變所致的耐藥在BRAF較為少見（例如L505H、L514V）。二代RAF抑制劑的耐藥主要由促成二聚體的變異重新激活了ERK所致。這包括黑色素瘤中的NRAS突變、BRAF擴增和/或過表達、BRAF剪接變異所指的RAS結(jié)合區(qū)域丟失等。另外，旁路/下游信號通路的激活也是耐藥的成因之一。

BRAF抑制劑耐藥機制^[5]

針對BRAF抑制劑耐藥，可考慮進行聯(lián)合用藥，如與MEK抑制劑聯(lián)用：BRAF抑制劑可使MEK通路激活，引發(fā)耐藥。聯(lián)合MEK抑制劑能阻斷該代償性激活，如達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合使用，可提高療效，延緩耐藥。與其他靶向藥聯(lián)用：如與PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑聯(lián)用，因該通路異常與BRAF抑制劑耐藥有關(guān)，聯(lián)合用藥可阻斷旁路激活，克服耐藥。與免疫治療藥物聯(lián)用：BRAF抑制劑會影響腫瘤微環(huán)境，與免疫治療藥物如PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)用，能增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷，提高治療效果。

亦可開發(fā)新一代BRAF抑制劑，開發(fā)多靶點抑制劑：設(shè)計可同時抑制BRAF及其他相關(guān)耐藥靶點的抑制劑，以更全面地阻斷腫瘤細胞的信號傳導(dǎo)，如能夠同時抑制BRAF和MEK的雙靶點抑制劑。優(yōu)化抑制劑結(jié)構(gòu)：通過對現(xiàn)有BRAF抑制劑的結(jié)構(gòu)改造，提高其與靶點的結(jié)合力和特異性，增強抑制效果，降低耐藥風(fēng)險。

克服耐藥機制策略^[5]

總結(jié)

BRAF抑制劑已于多個癌種獲批，甚至可用于泛實體瘤的治療。然而BRAF復(fù)雜的分子機制導(dǎo)致現(xiàn)有的抑制劑難以克服耐藥的問題，從而影響患者的臨床結(jié)局。為進一步改善惡性腫瘤患者的臨床結(jié)局，多種新藥和聯(lián)合治療策略正在研發(fā)中，同樣與之相關(guān)的臨床診療方案及檢測技術(shù)也在不斷完善中。讓BRAF作為治療靶點的可以有更多突破，為廣大患者提供更佳的治療機會。

參考文獻

[1] Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341.

[2] Nat Rev Mol Cell Biol 2015 May;16(5):281-98.

[3] Innovation (Camb). 2024 Oct 18;5(6):100661.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會, 中國臨床腫瘤學(xué)會罕見腫瘤委員會. BRAF抑制劑治療惡性實體腫瘤專家共識（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142.

[5] Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):224-247.