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在最新的2025.v1版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南中，F(xiàn)GFR作為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者厄達(dá)替尼用藥檢測(cè)新興生物標(biāo)志物中被提及，且針對(duì)的是FGFR基因的致病或可能致病性變異^[1]。雖然推薦證據(jù)等級(jí)不能與EGFR/ALK等明星靶點(diǎn)相提并論，但是看到FGFR在躋身泛癌腫用藥靶點(diǎn)上又更近了一步。

圖1.NCCN非小細(xì)胞肺癌診療指南 2025 v1截圖

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）信號(hào)通路，在許多生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如胚胎形成、創(chuàng)傷修復(fù)、血管生成等。FGFR（Fibroblast growth factor receptors 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)是與FGF蛋白家族成員結(jié)合的受體，但當(dāng)其出現(xiàn)異常激活時(shí)，卻與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。而這其中，F(xiàn)GFR的變異扮演了重要角色。

圖2. 經(jīng)典FGF/FGFR信號(hào)通路^[2]

FGFR主要包括 FGFR1-4 這幾種類(lèi)型，它們的變異類(lèi)型有基因擴(kuò)增、融合、突變等。國(guó)外學(xué)者Helsten T在其研究中闡述了常見(jiàn)癌腫中FGFR的變異頻率及主要變異類(lèi)型^[3]，通過(guò)對(duì)4853例癌癥患者進(jìn)行NGS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)FGFR總體變異頻率約7％，其中FGFR1的變異比FGFR2-4更為普遍（圖3）。

圖3.FGFR整體人群中變異頻率及各亞型變異占比

大部分FGFR變異類(lèi)型是基因擴(kuò)增，而基因點(diǎn)突變較少見(jiàn)，基因重排所占比最少。FGFR變異主要分布在膀胱癌、膽管癌、乳腺癌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等腫瘤，且不同癌腫變異類(lèi)型不盡相同，比如在尿路上皮癌中，F(xiàn)GFR3 的激活突變較為常見(jiàn)；而在膽管癌里，F(xiàn)GFR2 的基因融合則更為多見(jiàn)（圖4）。

圖4.攜帶FGFR變異人群的癌腫及變異類(lèi)型分布情況

該研究中納入675例非小細(xì)胞肺癌患者，鱗癌（N = 93）和腺癌（N = 408）之間FGFR變異頻率存在顯著差異（圖5），F(xiàn)GFR1基因擴(kuò)增更傾向發(fā)生在鱗狀細(xì)胞癌中。

圖5. 非小細(xì)胞肺癌中FGFR變異分布

目前實(shí)體瘤已獲批上市FGFR抑制劑如下：

這些藥物主要分為多激酶 FGFR 抑制劑和選擇性 FGFR 抑制劑兩大類(lèi)。像厄達(dá)替尼、福巴替尼等屬于泛 FGFR 抑制劑，而佩米替尼、英菲格拉替尼則屬于 FGFR1/2/3 抑制劑。它們通過(guò)與 FGFR 的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)相互作用，抑制其功能，從而阻斷異常信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到治療腫瘤的目的。實(shí)體腫瘤患者接受已批準(zhǔn)的FGFR抑制劑的客觀緩解率約為20-40%，而FGFR1重排骨髓瘤或淋巴瘤患者接受佩米替尼的完全緩解率為77%。

已上市藥物的拓展研究

· 適應(yīng)癥拓展：已上市的 FGFR 抑制劑如佩米替尼、厄達(dá)替尼等，正探索用于治療更多類(lèi)型的腫瘤。如佩米替尼在膽管癌之外，研究其對(duì)其他 FGFR2 變異實(shí)體瘤的療效。

· 聯(lián)合用藥研究：將 FGFR 抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，以提高治療效果。如厄達(dá)替尼聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療尿路上皮癌等，初步研究顯示聯(lián)合用藥可增強(qiáng)抗腫瘤活性。

然而，F(xiàn)GFR 抑制劑的應(yīng)用也面臨一些挑戰(zhàn)。其中，高磷酸鹽血癥是常見(jiàn)的副作用之一，此外FGFR 基因中的耐藥突變、旁路信號(hào)通路的激活、TP53 基因的改變以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的亞型轉(zhuǎn)換等，也會(huì)限制這些藥物的臨床獲益。

前瞻性數(shù)據(jù)表明，選擇性FGFR2或FGFR3抑制劑的活性不受抑癌基因突變的影響，并且這些藥物不太可能誘導(dǎo)高磷酸血癥；這些更具選擇性的藥物有望形成第三代FGFR抑制劑，用于FGFR2 /3改變的癌癥患者^[4]。

為了克服現(xiàn)有FGFR抑制劑的局限性，研究人員正在積極開(kāi)發(fā)新的藥物：

新型小分子抑制劑：藥捷安康的Tinengotinib 在 2024年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）上公布了針對(duì)攜帶 FGFR1-3 變異晚期泛實(shí)體瘤的最新研究成果，其對(duì)多種癌癥都顯示出療效，在中國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)、歐洲等地開(kāi)展針對(duì)膽管癌的全球多中心注冊(cè)性 3 期臨床試驗(yàn)。

抗體偶聯(lián)藥物：百濟(jì)神州的注射用 BG-C137 是一款 FGFR2b ADC 藥物，2024 年 12 月在中國(guó)獲批臨床，此前已在美國(guó)開(kāi)啟 1a/b 期臨床研究，擬開(kāi)發(fā)用于晚期實(shí)體瘤患者。

其他在研藥物：如 Lirafugratinib、LOXO-435 等下一代抑制劑以及 FGFR2 特異性抗體 Bemarituzumab 等，有望降低副作用風(fēng)險(xiǎn)并克服耐藥突變。

總之，F(xiàn)GFR 基因變異與腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，雖然目前針對(duì)其變異的藥物已經(jīng)取得了一定的成效，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。相信隨著研究的不斷深入，會(huì)有更多更有效的藥物出現(xiàn)，為患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

1. NCCN 非小細(xì)胞肺癌診療指南2025 v1

2. Signal Transduct Target Ther. 2020 Sep 2:5(1):181.

3. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67.

4. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Apr;21(4):312-329.