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長(zhǎng)期以來(lái)，腦膠質(zhì)瘤患者的治療手段相較于其他癌種顯得十分有限，主要集中在手術(shù)、放療及化療方面。近幾年越來(lái)越火的靶向治療卻在膠質(zhì)瘤治療中走的步履維艱，進(jìn)展緩慢。2024年，多種靶向藥物在膠質(zhì)瘤中獲批，對(duì)膠質(zhì)瘤患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息，本文就簡(jiǎn)單說(shuō)說(shuō)獲批藥物的具體情況。

ZM融合-中國(guó)膠質(zhì)瘤研究之光

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中國(guó)腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組（CGCG）通過(guò)對(duì)272例腦膠質(zhì)瘤全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了1個(gè)涉及MET的基因突變—同在7號(hào)染色體上的蛋白酪氨酸磷酸酶受體型Z1（PTPRZ1）基因的外顯子1、2、3、8分別與MET的外顯子2發(fā)生融合，這是國(guó)際上包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各系統(tǒng)腫瘤中首次報(bào)道PTPRZ1-MET融合，又稱(chēng)ZM融合。

對(duì)于MET來(lái)說(shuō)，細(xì)胞外SEMA結(jié)構(gòu)域是配體結(jié)合和二聚化的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。在ZM融合中，融合配偶體部分被添加到SEMA結(jié)構(gòu)域，表明這種修飾傾向于影響配體結(jié)合和MET激酶二聚化的關(guān)鍵步驟。

結(jié)果表明ZM融合能以不依賴(lài)配體的方式引起MET過(guò)度激活^[1]。

PTPRZ1-MET融合基因特異性地發(fā)生于繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，而在原發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中未見(jiàn)發(fā)現(xiàn)。且多與METex14同時(shí)發(fā)生，在繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的發(fā)生率高達(dá)14%。

PTPRZ1-MET融合在IDH不同突變型中對(duì)預(yù)后的影響

在一項(xiàng)138例GBM患者的研究隊(duì)列中，128例為IDH野生型，10例為是IDH突變型。分析證實(shí)PTPRZ1-MET融合在IDH野生型GBM是一項(xiàng)有意義的預(yù)后因素，但不影響IDH突變型GBM患者。其他融合，包括CAPZA2-MET、EGFR、FGFR和NTRK融合，均未影響GBM患者的預(yù)后^[2]。

PTPRZ1-MET融合的發(fā)現(xiàn)是江濤教授自2004年回國(guó)后發(fā)起中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃（CGGA）開(kāi)始至2024年4月23日，作為伯瑞替尼新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)，可謂20年磨一劍，對(duì)膠質(zhì)瘤的認(rèn)識(shí)和治療做出了巨大的中國(guó)貢獻(xiàn)。

KIAA1549-BRAF融合-“好上加好”

毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤。其特征性的分子變化包括BRAF基因激酶改變。最常見(jiàn)的突變類(lèi)型是KIAA1549-BRAF融合。這種融合導(dǎo)致BRAF N-端調(diào)控域丟失，導(dǎo)致RAS/MAPK信號(hào)通路下游上調(diào)。融合涉及的KIAA1549-BRAF外顯子為16、9,15、9,16、11,18、10和19、9（按發(fā)生率排序），所有這些融合都導(dǎo)致了BRAF調(diào)控域的缺失。KIAA1549-BRAF融合在pLGG中發(fā)生率約為30-45%，在毛細(xì)胞星型細(xì)胞瘤中可達(dá)70-80%^[3]。KIAA1549-BRAF是pLGG最常見(jiàn)的變異，并且?guī)缀跬耆菃问录?qū)動(dòng)因素。

兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中重排突變預(yù)后優(yōu)于單堿基突變KIAA1549-BRAF患者的預(yù)后優(yōu)于BRAF.V600E(KIAA1549-BRAF的5年P(guān)FS為69%，而B(niǎo)RAF.V600E為52%）^[4]。

FIREFLY-1為一項(xiàng)多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究了II型RAF抑制劑tovorafenib在BRAF變異、復(fù)發(fā)/難治性pLGG患者中的療效。共有137例患者入組接受tovorafenib治療，組1、組2分別入組77例和60例。

研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括臨床獲益率（CBR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和至起效時(shí)間（TTR）。所有患者中，平均年齡為9歲(1-24歲);74%的患者有KIAA1549::BRAF融合，10%的患者有BRAF的染色體重排，16%的患者有BRAFV600E突變。61%患者接受過(guò)MEK和/或BRAF抑制劑。

依照RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估顯示，接受Tovorafenib治療的患者ORR達(dá)到了67%，其中包含12例完全緩解（CR）和34例部分緩解（PR）。

研究結(jié)果顯示，Tovorafenib治療的中位TTR為3.0個(gè)月（RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)）和5.3個(gè)月（RAPNO標(biāo)準(zhǔn)）；中位DOR為16.6個(gè)月（RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)）和為13.8個(gè)月（RAPNO標(biāo)準(zhǔn)）。即表明患者可以在短時(shí)間內(nèi)感受到治療效果，同時(shí)能夠獲得較長(zhǎng)時(shí)間的病情穩(wěn)定或緩解，對(duì)于改善患者長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義^[5]。

可評(píng)估患者腫瘤大小的變化

基于上述研究，2024年4月23日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）加速批準(zhǔn)Tovorafenib用于治療攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的6個(gè)月及以上復(fù)發(fā)性或難治性?xún)和图?jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者。

IDHmut膠質(zhì)瘤-不用再蹭別人的了

IDH即異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中的一種關(guān)鍵性限速酶，IDH有三種異構(gòu)酶形式（IDH1/2/3），IDH1和IDH2形成同二聚體，IDH3形成異四聚體，這些酶在特定的位置發(fā)揮作用。IDH突變破壞了異檸檬酸向α-酮戊二酸(α-KG)的轉(zhuǎn)化，反而有利于產(chǎn)生大量的“致癌代謝物”D-2-羥基戊二酸酯(D-2HG)。2-3級(jí)星形細(xì)胞瘤中超過(guò)40%為IDH突變型。

IDH突變型膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)制^[6]

INDIGO試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，331名未經(jīng)手術(shù)以外其他治療的殘留或復(fù)發(fā)性2級(jí)IDH突變的膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分配接受口服vorasidenib(168人)或安慰劑(163人)。主要終點(diǎn)是PFS。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是下一次抗癌干預(yù)的時(shí)間。在確認(rèn)基于影像的疾病進(jìn)展后，允許從安慰劑轉(zhuǎn)換為vorasidenib。

兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期和下一次抗癌干預(yù)的時(shí)間比較，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為14.2個(gè)月。與安慰劑組相比，vorasidenib組的mPFS明顯改善(27.7個(gè)月vs11.1個(gè)月;P<0.001)。與安慰劑組相比，vorasidenib組的下一次干預(yù)時(shí)間明顯改善(HR：0.26;P<0.001)。耐受性良好。

結(jié)果表明：在2級(jí)IDH突變的膠質(zhì)瘤的患者中，vorasidenib顯著改善了PFS并延遲了下一次干預(yù)的時(shí)間^[7]。

基于上述研究，2024年8月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了IDH1/2抑制劑vorasidenib上市（商品名為Voranigo），用于12歲及以上伴有易感IDH1或IDH2突變的2級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或星形細(xì)胞瘤兒童和成人患者，這些患者此前接受過(guò)手術(shù)包括活檢、次全切或全切。這是FDA批準(zhǔn)的首款可用于這類(lèi)患者的全身療法。

未來(lái)可期

除了以上獲批藥物之外，2024年ESMO大會(huì)上來(lái)自唐都醫(yī)院的王樑教授匯報(bào)了兩項(xiàng)針對(duì)膠質(zhì)瘤患者的雙藥聯(lián)合創(chuàng)新療法，分別評(píng)估了鹽酸安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤、特瑞普利單抗聯(lián)合安羅替尼治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的安全性和有效性。結(jié)果顯示雙藥聯(lián)合創(chuàng)新療法顯著提高復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者生存獲益，為膠質(zhì)瘤患者的聯(lián)合用藥提供了很好的思路。上述研究均為單臂的II期研究，還需大的多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其在膠質(zhì)瘤患者中的效果。但是針對(duì)膠質(zhì)瘤治療的雙藥甚至多藥聯(lián)用已經(jīng)打開(kāi)了人們的視野，期待未來(lái)此種聯(lián)合用藥能為膠質(zhì)瘤患者帶來(lái)更多福音。

參考文獻(xiàn)：

[1]Cells. 2024 Jan 25;13(3):218.

[2]Brain Tumor Pathol. 2020 Oct;37(4):136-144

[3] Case Rep Med. 2012:2012:418672.

[4]Acta Neuropathol Commun. 2020 Mar 12;8(1):30.

[5]Nat Med. 2024 Jan;30(1):207-217.

[6]Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.

[7]N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):589-601.